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石勇铨
石勇铨,上海长征医院内分泌科副主任,教授.现任中华医学会糖尿病分会委员,中华医学会内分泌分会青年委员,上海市医学会内分泌学会委员兼秘书,上海市医学会糖尿病学会委员,上海市疾病控制中心糖尿病慢性并发症防治专题组专家兼秘书,《中国内科年鉴》内分泌专业编委,上海市科委评审专家,上海医学会内分泌代谢病和受体病会诊中心专家兼秘书.从事内分泌代谢疾病临床和研究工作20余年.
糖尿病肾病是2型糖尿病常见的微血管病变,与几十年前相比,由于血糖控制的明显改善,糖尿病患者发生糖尿病肾病的危险性已经明显下降.但糖尿病仍然是终末期肾病的最常见病因,中国糖尿病患者10%～30%死于糖尿病肾病,平均期望寿命损失14.4年.因而,寻找既能有效控制血糖、纠正糖代谢紊乱,又能改善肾脏微循环、保护肾功能的治疗方案是防治糖尿病肾病的重要方向.
一、糖尿病肾病发病机制
糖尿病肾病的发生发展与多种多因素有关,包括肾小球高滤过、糖基化终末产物形成、肾素原升高、VEGF等细胞因子活化、糖脂毒性、上皮间充质细胞转化、内皮源性一氧化氮合成酶异常、蛋白激酶C、前列腺素水平升高等等.
高血糖是最重要的致病因素,可直接导致系膜扩张和损伤或者引起基质生成增加、系膜基质蛋白糖基化增加.体外研究表明,高血糖刺激系膜细胞外基质产生和系膜细胞凋亡.组织蛋白非酶糖化可导致糖尿病肾病及其他微血管并发症的发展.
动物实验证实,高血压和肾小球高滤过在糖尿病肾病发病中发挥重要作用,阻滞肾素血管紧张素系统可减少蛋白尿,改善肾小球结构.儿童和青少年临床研究发现,血浆肾素原活性的升高是糖尿病肾病发展的危险因素,肾素原与特异的组织受体结合,激活有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)的p44/p42A.高血糖刺激VEGF和TGF-p等细胞因子表达增高,导致基质蛋白合成增加和基质积聚[7,8].糖尿病肾病发病机制复杂,还有其他众多复杂的因素参与.
二、糖适平在肾功能受损糖尿病患者中的应用
糖适平是磺酰脲类第二代的经典药物,已经证明具有良好的血糖控制疗效,纠正糖尿病患者的糖代谢紊乱,大量的临床研究显示还具有保护肾功能、减少蛋白尿、减低血肌酐水平和阻止糖尿病肾病进展的作用.
有报道2型糖尿病患者服用达美康、消渴丸尿微量白蛋白尿排泄率(UAE)明显增高,而改用格列喹酮90天后UAE、糖化血红蛋白、空腹血糖等项目均有下降.提示格列喹酮有改善及保护肾功能的作用.对于老年糖尿病患者,格列喹酮治疗后BUN、Scr均下降,且Scr的下降显著.
有研究者发现饮食疗法、格列本脲及由口服格列本脲改为格列喹酮治疗6个月后,空腹血糖及糖化血红蛋白下降相同,而肾小球滤过率、尿白蛋白量和血β2微球蛋白量、尿乳酸脱氢酶在前两组变化不大,而格列喹酮组肾小球滤过率明显提高,24小时尿白蛋白量、p 2微球蛋白、尿β2微球蛋白和尿乳酸脱氢酶等指标均显著降低.
另有报道糖适平无论单药还是联合治疗,对于2型糖尿病患者的血糖控制都疗效明显,血糖、糖化血红蛋白控制良好,且在血肌酐异常(但小于450umol/L)患者中,糖适平依然可发挥良好的降糖效果,24小时尿白蛋白定量结果的分析显示,持续使用糖适平1年以上的糖尿病肾病患者的蛋白尿无明显变化.
糖尿病肾病:第286期 《健康就好》如何远离糖尿病肾病2013-9-12
三、糖适平保护肾功能的可能机制
糖尿病肾病患者内皮素(ET)与血栓烷素(TXB2)较正常人明显升高,同时前列腺素和NO水平明显下降,这是导致血管内皮损伤和高血糖毒性的重要机制.有报道糖尿病患者除血糖升高外,ET、TXB、UAER和SCr亦升高,而糖尿病肾病者升高更显著,NO呈下降趋势.应用糖适平治疗后ET、TXB2均明显降低,NO、PG水平明显升高.提示糖适平可减少血小板聚集,改善肾血管收缩状态,纠正缺血和炎症,增加肾血流量,从而改善肾功能.
糖尿病肾病动物模型研究发现,糖尿病肾病肾小球细胞中iNOS阳性表达明显增加,NF-K B在肾小球细胞尤其是微血管内皮细胞呈高水平表达.提示NF-1（B可能与糖尿病肾病发病密切相关.予以格列喹酮干预后,iNOS和NF-K B表达均明显降低,组间比较均差异有显著性.提示格列喹酮可能具有抗炎作用,通过抑制了NF-K B和iNOS等一系列炎症因子的表达,保护肾小球、肾小管以及血管内皮细胞功能
四、讨论
糖尿病肾病发病机制复杂,血糖异常与糖尿病肾病的发生和发展密切相关,但是对于人类仍然缺乏直接证据,许多证据来源于动物研究.因此,必须研究引起糖尿病肾病的细胞水平和分子水平的机制,最终制定出有效预防治疗的方法.而目前临床研究表明,在糖尿病肾病早期应用糖适平治疗,可以控制或延缓糖尿病肾病的进展,逆转微量白蛋白尿.其作用机制可能通过减少血小板聚集,改善肾血管收缩状态,纠正缺血,控制炎症,增加肾血流量等.
综上所述,糖适平既能有效的控制血糖、纠正糖代谢紊乱,又能改善肾脏微循环、保护肾功能,是轻中度肾功能受损的糖尿病患者首选降糖药物之一.
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糖尿病肾病引用文献:
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[2] 糖尿病肾病和泻药研究生毕业论文范文 糖尿病肾病和泻药类有关专科毕业论文范文10000字
[3] 糖尿病肾病和叶酸研究生毕业论文范文 糖尿病肾病和叶酸方面本科毕业论文范文3000字
